הרפואה הציבורית באמת: הילדים שייצרו תרופה בשווי 110,000 דולרים במעבדת בית הספר

לפני שנה הפך מרטין שקרלי, איש עסקים אמיד ואנונימי יחסית עד לאותו הזמן, לאיש השנוא ביותר באמריקה. הרשת החברתית הרעיפה עליו כינויים: "מפלצת זבל", "חלאה" ו- "סוציופת בלי מצפון" היו כמה מהעדינים יותר. הוא ספג נאצות וגינויים מכל כיוון, כולל – באקט נדיר של הסכמה – משלושת המתמודדים על נשיאות ארצות הברית: ברני סנדרס, הילארי קלינטון ודונלד טראמפ. כל זאת, מכיוון שהחברה ששקרלי הקים ומנהל, רכשה את הזכויות לייצור דאראפרים ובין לילה הקפיצה את מחיר התרופה מ- 13.50 דולרים ל- 750 דולרים. כלומר, פי 56.

מה עושה דאראפרים? התרופה מספקת מענה למחלה נדירה יחסית בשם טוקסופלסמוזיס, ממנה סובלים בעיקר אנשים שמערכת החיסון שלהם נחלשה, כגון חולי איידס. חולים אלו חייבים לקחת את התרופה באופן קבוע, כפי שידע שקרלי היטב כאשר רכש את זכויות הייצור.

מרטין שקרלי, אחד האנשים השנואים ביותר באמריקה, לאחר שהקפיץ את מחירה של תרופה הנועדה לטפל באיידס מ- 13 דולרים ל- 750 דולרים. מקור

מרטין שקרלי, אחד האנשים השנואים ביותר באמריקה, לאחר שהקפיץ את מחירה של תרופה הנועדה לטפל באיידס מ- 13 דולרים ל- 750 דולרים. מקור

העלאת מחירים מסוג זה אינה נדירה, אך בדרך-כלל היא מתרחשת מתחת לרדאר כדי לא לעורר את חמת הציבור, ובאופן מתואם בין החברות השונות בארצות הברית. גלולה אחת של אורסודיול, למשל, העוזרת לפרק אבני מרה, עלתה 45 סנט בלבד לפני שנתיים. ואז העלתה אחת מיצרניות התרופה, לנט, את המחיר פי עשרה, לחמישה דולרים לגלולה. היינו מצפים ששבע היצרניות האחרות של התרופה ישאירו את המחיר הקיים ויקבלו את לקוחותיה-לשעבר של לנט. ההפך בדיוק קרה: כל שאר המתחרות העלו את המחירים גם הן. עכשיו כולן מרוויחות יותר, בעוד שהחולים נאלצים לשלם סכומים גבוהים יותר על התרופה, או בפרמיות לחברות הביטוח הרפואי.

מערכת החוק האמריקנית מתקשה להתמודד עם המצב, וכך, בהיעדר ברירה, צומח כוח חדש מלמטה כשהוא מונע בזעם ההמון וביכולות החדשות שמקבל הציבור: רפואה ציבורית במלוא מובן המילה.

 

הילדים שייצרו תרופות במעבדה

שני תלמידים בתיכון באוסטרליה החליטו לייצר את המרכיב הפעיל בדאראפרים במעבדת הכימיה של בית הספר, במסגרת פרויקט קיץ בכימיה. הם השתמשו ב- 17 גרם של חומר הבסיס – 2,4-כלורופניל אצטוניטריל – במחיר של שישה דולרים בלבד, ופיתחו דרך חדשה ובטוחה להפקת התרופה במעבדה. לאחר עבודה של שנה, הם הצליחו לבסוף להפיק 3.7 גרם של דאראפרים, שנבחן בספקטרומטריה כדי לאשר שאכן מדובר בחומר טהור ונטול-זיהומים. אם היו מוכרים את החומר באמריקה במחירים שקבע מרטין שקרלי, הרי שהיו יכולים להרוויח 110,000 דולרים – וכנראה מושלכים לכלא באופן מידי על ידי הרשויות.

ההישג מרשים, כמובן, אך הוא מדגים בעיקר כמה קל לסנתז כיום תרופות: שני ילדים, במעבדת בית הספר, הצליחו לשכפל את ההישגים של חברות התרופות והמפעלים הכימיים בעלות אפסית. הם אינם מסוגלים למכור את התרופה באמריקה מכיוון שהחוק אוסר עליהם לעשות זאת מבלי שישקיעו קודם מיליוני דולרים בניסויים קליניים. אבל כל מי שרוצה לייצר את התרופה אצלו בבית, יכול לעשות זאת בקלות יחסית, באמצעות הורדת ההנחיות מהרשת.

וזוהי רק ההתחלה.

 

האפיפנסיל הביתי

דוגמה מרתיחה אחרת להעלאת מחירים באמריקה מגיעה מחברת מילאן. מילאן רכשה בשנת 2007 את הזכויות לייצור ולמכירת מזרק אפיפן, המשמש לטיפול חירום בהתקפי אלרגיה מסכני חיים, ובעשור האחרון הקפיצה את מחירו מ- 94 דולרים ל- 608 דולרים. היינו מצפים שמתחרותיה האמריקניות ימכרו מזרקים זולים יותר, אך כאשר מתחרות כמו סאנופי שחררו לשוק מזרק אפינפרין אוטומטי חדש, הן דרשו עליו את אותו המחיר בדיוק.

העלאת המחירים הדרמטית גרמה לזעם ציבורי ולכינוס ועדת קונגרס בנושא. נציגי החברות הבטיחו שהמחירים ירדו בעתיד, אך מעט מאד נעשה בפועל, והממשל לא הפעיל לחץ על חברות התרופות לעמוד בהבטחותיהן. וכך, את מקום הממשל תפסו ה- 'מייקרים' – האקרים, מהנדסים ורופאים שהחליטו לקחת את העניין לידיהם, והעלו לרשת הנחיות להרכבת אפיפן בעלות שלושים דולרים בלבד. מסתבר שצריך רק להזמין דרך הרשת מכשיר סטנדרטי להזרקה אוטומטית, ולשלב אותו עם מחט ומזרק המכילים אפינפרין. וזהו – יש לכם "אפיפנסיל".

יש רק בעיה אחת: האפיפנסיל לא נבדק בניסויים קליניים, ובהתאם לכך גם לא קיבל אישור משום סוג מהממשל האמריקני. אם תחליטו להשתמש בו על עצמכם, האחריות כולה עליכם.

נשמע מסוכן? לא אחראי? בוודאי. הממשל אמור לספק את חותמת הבטיחות שלו לכל מוצר רפואי. אבל כפי שמציגים ההאקרים את הדילמה באתר שלהם: אם אין לכם את הכסף הנדרש לרכישת אפיפן ממותג, האם אתם מעדיפים להסתכן – או למות? ובואו נודה לרגע באמת: הסכנה כאן אינה גדולה. המכשיר הסופי מבוסס על מכניקה פשוטה – מחט עם קפיץ – והחשש הגדול ביותר הוא שהמנגנון ייתקע בדרך כלשהי. ואם מכך אתם חוששים, אתם יכולים פשוט לשאת על עצמכם שני מזרקי אפיפנסיל, שעדיין יעלו עשירית מהמחיר של האפיפן המקורי!

שיהיה ברור: אני לא ממליץ לכם להשתמש באפיפנסיל. אם אתם יכולים להרשות לעצמכם מזרק אפיפן רשמי, אני ממליץ לכם להשתמש בו. אבל האפיפנסיל הוא רק דוגמה ראשונית לכוח שעובר לרשות הציבור: להתחיל להנדס בבתים את המכשור הרפואי מתחת לאפם של הממשל ושל חברות התרופות.

ובקרוב, אנשים יוכלו להתחיל לייצר גם תרופות בבתיהם.

 

מעבדות הייצור הביתיות

ייצור חומרים כימיים בבתים מתחיל להיות קל יותר ויותר. דוקטור מייקל לאופר, אחד מיוצרי האפיפנסיל, החליט להעביר לידי הציבור גם את היכולת הזו. לשם כך הוא פיתח והדגים לאחרונה אב-טיפוס של מעבדת כימיה אוטומטית קטנה ליצירת תרופות בכל בית. אב-הטיפוס נראה כמעט מגוחך: מדובר למעשה בצנצנת זכוכית עם יכולת שליטה אוטומטית בלחץ ובטמפרטורה, והוספה אוטומטית של ריאגנטים וקטליזטורים – חומרים היוצרים תגובות כימיות שונות בתוך הצנצנת.

אב טיפוס של 'מדפסת התרופות' של דוקטור מייקל לאופר. מקור

אב טיפוס של 'מדפסת התרופות' של דוקטור מייקל לאופר. מקור לתמונה: Stephen Cass; IEEE Spectrum

לאופר משתף פעולה עתה עם חברת כמטיקה, המפתחת 'מתכונים' פשוטים לתרופות המסתמכים על חומרי בסיס זולים וזמינים. התקווה היא לפתח בסופו של דבר סוג של 'מדפסת תרופות' ביתית, המסוגלת ליצור את המרכיבים הפעילים בתרופות גנריות – כלומר, כאלו שאינן מוגנות כבר על-ידי פטנט – ואולי אפילו בתרופות שעדיין נהנות מהגנת חוקי זכויות יוצרים.

בעלי מפעלים כימיים מגחכים בוודאי בלעג כשהם רואים את אב-הטיפוס של לאופר, אך הוא מצטרף לתנועה הולכת וגדלה של ביו-האקרים, המנסים להשתמש ביכולות הייצור המהיר והאישי שהטכנולוגיה מעמידה לרשותם, לטובת קידום הרפואה הציבורית. לי קרונין, פרופסור לכימיה באוניברסיטת גלזגו, מפתח מערכות דומות ל- 'הדפסת' תרופות, ומאמין שחולים יוכלו לרכוש את המרשם – ולהדפיס את התרופות בבתיהם. אחרים מפתחים מעבדות הנדסה גנטית בגודל של שולחן קטן, שניתן יהיה להשתמש בהן כדי להנדס חיידקים לייצור תרופות ביולוגיות מסוימות. וביו-האקרים אחרים פועלים לשחרור התכניות להנדסה גנטית של חיידקים שיכולים להפריש אינסולין. וכל אלו, כאמור, פועלים מתחת לרדאר הרשויות המוסמכות. כל עוד הם אינם מנסים למכור את החומרים הכימיים שהם מייצרים, הממשל אינו בטוח מה לעשות עמם.

מצב זה יכול להימשך רק כל עוד הייצור העצמי מוגבל ל- 'מוזרים': למאמצים הראשונים של הטכנולוגיות, ולאלו שמוכנים להתאמץ כדי לגרום לאבות-הטיפוס לעבוד. המהפך הגדול יתרחש כאשר טכנולוגיות אלו יתבגרו ויגיעו לפרקן, ויהפכו למוצרים מהוקצעים שגם הציבור הרחב יכול להשתמש בהם. אנו יכולים להבין מה יקרה אז מתוך התבוננות בתמורה שהתרחשה בתעשיית המוזיקה בשני העשורים האחרונים.

 

ממוזיקה לייצור תרופות

בעשרים השנים האחרונות הפכו חברות המוזיקה לדינוזאורים הנלחמים על נשימתם האחרונה. ברגע שהטכנולוגיה איפשרה לציבור לעקוף את מנגנוני הפצת התוכן המגושמים של החברות, ולהחליף קבצי מוזיקה באופן ישיר בין אנשים, החברות איבדו את השליטה על השוק.

קיימות שלוש התפתחויות טכנולוגיות שהובילו לשינוי:

  1. העברת מידע: תקשורת מהירה (אינטרנט) שאיפשרה לאנשים להחליף מידע זה עם זה.
  2. אחסון המידע: יכולת לאחסן אוספים גדולים של מנגינות בכל מחשב, בזכות כוננים קשיחים מתקדמים ודחיסת קבצי מוזיקה.
  3. המרת המידע למוזיקה: מידע בפני עצמו הינו חסר-תועלת לרוב האנשים. אך כיום לכל אחד יש מחשב בביתו עם רמקולים משוכללים המסוגלים להמיר את קבצי המוזיקה לצלילים ולמנגינות.

כששלוש ההתפתחויות הטכנולוגיות האלו הגיעו לפרקן, התוצאה הייתה בלתי-נמנעת: הציבור עבר לשיתוף מוזיקה דרך האינטרנט, או להורדת קבצי המוזיקה בעלויות סמליות דרך שירותים כמו iTunes.

שלוש ההתפתחויות הללו מתחילות להיות רלוונטיות גם לרפואה. המתכונים ליצירת תרופות ניתנים לשיתוף דרך הרשת, וכל אדם יכול לשמור אותם במחשב הפרטי שלו. הטכנולוגיה המרכזית שחסרה כיום היא השלישית – מוצר ביתי שימיר את המידע לתרופה ממש – אך כפי שראינו, קיימת תנועה לפיתוח טכנולוגיה מסוג זה. כאשר טכנולוגיה זו תפותח סוף-סוף, יאבדו חברות התרופות חלק משמעותי מפרנסתן. הן לא ייפגעו אנושות – אחרי הכל, הביו-האקרים אינם מסוגלים לבצע ניסויים קליניים, אלא רק לחקות את התרופות שכבר קיבלו אישור מצד הממשל. אך כל תרופה גנרית, שאינה מוגנת בפטנט, תוכל להיות מודפסת באופן חוקי בבתים. וכל שאר התרופות? אלו עשויות להיות מודפסות באופן לא-חוקי. וכפי שחברות המוזיקה תבעו במיליוני דולרים אמהות חד-הוריות, בוודאי נראה את חברות התרופות תובעות במיליוני דולרים חולי סרטן עניים, שכל חטאם היה שייצרו לעצמם בבית ולשימושם האישי את התרופות הנחוצות להם להישרדותם.

 

מילה לפני הסיום

חשוב להדגיש שחברות התרופות אינן בהכרח 'השטן הגדול'. הן פועלות בשוק בו הן מנסות למקסם את רווחיהן מצד אחד כדי לספק את בעלי המניות, ומצד שני הן משקיעות מיליארדי דולרים (בלי הגזמה) בפיתוח תרופות חדשות שיענו על הדרישות הרגולטוריות המחמירות שמעמידה הממשלה בדרכן. כשהן מגזימות בניסיון להגדיל רווחים, הם נתקלות בתגובת נגד ציבורית כגון זו שתיארתי ברשומה. אך בטווח הארוך, כשיכולות הייצור הביתי יעלו מדרגה, גם חברות התרופות הצנועות ביותר ימצאו עצמן במצב חדש בו השליטה על הייצור והשיווק ניטלת מהן ומועברת לציבור הרחב. זוהי התוצאה הבלתי-נמנעת של התפתחות הטכנולוגיה, ומוטב לחברות התרופות להתחיל לשקול אותה כבר היום.

 

—–

 

בספרי "השולטים בעתיד: הון-שלטון, טכנולוגיה, תקווה" שעומד לצאת לאור בקרוב בהוצאת כינרת זמורה, אני ממשיך להעמיק ביחסים שבין הציבור לתעשיות הגדולות, ובדרך בה הכוח יכול לעבור לציבור הרחב. כדי לקבל הודעה כשהספר יוצא לאור, אתם מוזמנים להירשם כמנויים לבלוג בתיבה מימין.

החיידק שטורף גידולים סרטניים

החיידק שטורף גידולים סרטניים

בסוף המאה ה- 19 הגיע לבית החולים בניו-יורק אדם שסבל מגידול סרטני מסוג סרקומה באזור הצוואר. במשך שלוש שנים עבר האיש חמישה ניתוחים בניסיון לסלק את התאים הסרטניים מהאזור, אך הגידול חזר פעם אחר פעם.

"בניתוח האחרון נמצא שבלתי-אפשרי להסיר את כל הגידול, והמקרה נחשב לחסר תקווה." כותב ד"ר וויליאם ב. קולי במחקר שפרסם בנושא בשנת 1893. אלא שאז אירע הבלתי-צפוי: שבועיים לאחר הניתוח האחרון, לקה החולה במחלה זיהומית קשה הידועה בעברית כ- 'שושנה' בשל הנגעים האדומים המתפשטים על העור, ונגרמת על-ידי חיידקים מזיקים. בזמן המחלה עבר הגידול תהפוכה שנראתה פלאית כמעט.

"… שאריות הסרקומה נעלמו לגמרי, הפצע החלים במהירות, ואנוכי וד"ר בול [הרופא המנתח –ר.צ.] ראינו את החולה שבע שנים לאחר מכן, ובזמן זה צולמה התמונה המצורפת."

 

חולה בסרטן מסוג סרקומה באזור הצוואר. אובחן כחסר סיכוי להחלמה, ואז עבר 'טיפול' על-ידי חיידקים, והצליח לשרוד שנים רבות נוספות. מקור.

חולה בסרטן מסוג סרקומה באזור הצוואר. אובחן כחסר סיכוי להחלמה, ואז עבר 'טיפול' על-ידי חיידקים, והצליח לשרוד שנים רבות נוספות. מקור.

 

יש להודות שהתמונה המצורפת, המדגימה את מצב הגוף לאחר ההחלמה מהסרטן, אינה נעימה למראה – אך היא בוודאי עדיפה על האלטרנטיבה.

 

המקרה עורר את סקרנותו של קולי, שסבר כי ייתכן שמערכת החיסון של החולה הגיבה בעוצמה נגד הזיהום החיידקי, ועל הדרך פעלה גם לחיסול הגידול. אפשרות אחרת הייתה שהחיידקים עצמם הפרישו חומרים שקטלו את הגידול הסרטני. קולי החל להזריק לחולי סרטן שילוב של חיידקים חיים, מתים ותמציות שהופקו מחיידקים, בניסיון לטפל בגידולים. בארבעים השנים הבאות, הוא טיפל ביותר מאלף חולי סרטן באמצעות התערובת הייחודית שכונתה "הרעלנים של קולי".

התוצאות דיברו עבור עצמן, לכאורה. בחמש-מאות מתוך אלף הטיפולים של קולי, הגידולים הסרטניים נסוגו ונעלמו כמעט לחלוטין (HC & JR., 1990). אנו מודעים לכך רק היום בזכות מחקריה של נכדתו של קולי, חוקרת סרטן בזכות עצמה, שערכה סקירה מקיפה על ניסוייו. קולי עצמו פרסם את תוצאותיו באופן מפוזר ולאורך הקריירה שלו, ובצורה שהקשתה מאד על קהילת הרופאים והמדענים להפיק מתוכם תיאוריה שלמה ומסודרת. הוא זכה ליחס מזלזל מצד הקהילה הרפואית, בין היתר בשל אמונותיו הפרטיות כי חיידקים גורמים גם לגידולים סרטניים בעצמם, והקהילה המדעית התנכרה לתוצאותיו מכיוון שלא הצליח לערוך מחקר רציני ארוך-טווח שבודד את השפעת הרעלנים שלו ובידל אותם מטיפולים אחרים שעברו אותם חולים, כהקרנות וכימותרפיה.

המחקר על "הרעלנים של קולי" נמשך עם השנים, אך נאלץ להתמודד עם הצלחתן הגוברת של שיטות טיפול אחרות ככימותרפיה והקרנה של הגידול. עם חלוף הזמנים, נזנחו הרעלנים של קולי בצדי הדרך, ונותרו כאנקדוטה בהיסטוריית המחקר הרפואי של הסרטן (McCarthy, 2006).

עד העשור האחרון, בו שבה התיאוריה של קולי לכותרות.

 

חיידקים נגד גידולים

מאז שנת אלפיים נערכו שני ניסויים קליניים במהלכם הוזרקו חיידקי סלמונלה (Salmonella typhimurium) לזרם הדם של חולי סרטן(Toso, Rosenberg, & al, 2002; Thamm DH, 2005). החיידקים הונדסו מראש כך שלא יגרמו נזק לגוף, מסיבות מובנות. מכיוון שהחיידקים שהוזרקו מעדיפים לחיות בתנאים ללא חמצן, הם הגיעו באופן טבעי לאזור הגידול והתמקמו שם, תוך שהם מסבים נזק לתאים הסרטניים ומושכים לאזור את תאי מערכת החיסון שהחלו להילחם בגידול עם הגעתם למקום.

ניסויים קליניים אלו פתחו את הדלת בתחום הטיפולים בסרטן באמצעות הדבקה בחיידקים, אך תוצאותיהם היו רחוקות מלהרשים. מכיוון שהחיידקים הוזרקו למחזור הדם, רובם לא הצליחו להגיע לאזור הגידול והשפעתם עליו הייתה מוגבלת.

במחקר חדש שהתפרסם בכתב העת Science Translational Medicine, נבדקה דרך חדשה להחדרת החיידקים בגוף, והפעם עם חיידקים מסוג חדש ושונה מאלו שנוסו עד כה. במקרה זה השתמשו החוקרים בחיידקי קלוסטרידיום נוביי, החיים בקרקע ומשחררים רעלנים המסוכנים לגוף האנושי. למרבה המזל, חיידקים אלו רגישים במיוחד לחמצן ומתקשים לחיות היטב ברקמות הגוף הנהנות מאספקת חמצן שוטפת מהדם. אלא שתנאי החיים בתוך הגידול שונים מאלו שבשאר הרקמות: הגידול סובל מאספקת חמצן נמוכה, ולכן חיידקי הקלוסטרידיום שהגיעו אליו היו אמורים להצליח לשרוד ואף לשגשג בתוכו, תוך שהם פוגעים בגידול ומזעיקים למקום את תאי הדם הלבנים.

כדי לוודא שמספר רב של החיידקים יגיע לגידול, בחרו החוקרים להזריק את האורגניזמים הזעירים ישירות לעומק האזור הסרטני. הפרוצדורה נוסתה לראשונה בגידולים בתוך מוחותיהם של עכברים, כשהחוקרים משתמשים בחיידקים שהונדסו גנטית כדי למזער את הרעילות שלהם לגוף כולו. תוך עשרים וארבע שעות החלו החיידקים לשגשג בתוך הגידולים, והתאים הסרטניים התמעטו במספר. החיידקים התמקמו בתוך הגידולים עצמם ונמנעו מלהזיק לתאים בריאים סמוכים, וכך חיסלו רק את ה- 'איים' הסרטניים המעטים שברקמת המוח הבריאה. כתוצאה, העכברים שקיבלו את הטיפול שרדו 33 ימים, לעומת עכברים שלא קיבלו את הטיפול ושרדו 18 ימים בלבד.

זוהי תוצאה מרשימה, אך טיפול בעכברים אינו משול לטיפול בבעלי-חיים גדולים יותר. החוקרים הפנו את תשומת לבם לכלבים בעלי גידולים הדומים באופן גנטי לאלו של בני אדם. מתוך 16 כלבים שקיבלו את הטיפול, בשישה נסוג הגידול באופן משמעותי, ובשלושה מתוכם הוא נעלם לחלוטין.

אז החליטו החוקרים להעלות את גובה ההימור, ופנו לבצע את הניסוי במתנדבת אנושית.

הקורבן מרצון הייתה בת 53 עם תחילת הניסוי, וסבלה מסרטן מזה שמונה שנים. היא עברה מספר ניתוחים להוצאת גידולים מגופה, בשילוב עם טיפולי כימותרפיה והקרנות, אך ללא הועיל. הסרטן המשיך להתפשט בגופה, וגרורות התגלו בכבד, בראות, בכתפה ובזרועה. החוקרים בחרו להזריק עשרת-אלפים חיידקים לגידול באזור הכתף בלבד, בתקווה למזער את הנזק אם הטיפול יגרום לכזה.

בדיעבד, זו הייתה ההחלטה הנכונה. החולה עברה את השבוע שלאחר ההזרקה בייסורים קשים, כשגופה מנסה להילחם בזיהום החיידקי. היא סבלה מחום גבוה ומכאבים שגם משככי כאבים שהוזרקו ישירות לזרם הדם התקשו למנוע לגמרי. אך הסבל שעברה היה למטרה טובה – לפגוע בגידול. והגידול אכן נפגע קשות. סריקות CT ביום השלישי חשפו הרס מסיבי של רקמת הגידול, ודגימות שנלקחו מהאזור ביום הרביעי הראו נוכחות מרובה של חיידקים – אך היעדרות מוחלטת של תאי סרטן חיים. ההרס היה מהיר וגורף כל כך, שהרופאים היו צריכים לנקז את המוגלה המלאה בתאים מתים ובתוצרי פירוק שנוצרה באזור הגידול. נכון להיום החולה עדיין סובלת מהסרטן בגוף באופן כללי, אך יעילות הטיפול בגידול בכתף מעוררת תקווה לעתיד.

 

ביין יש חכמה. בבירה - חופש. במים יש חיידקים. אולי אנחנו צריכים לשתות יותר מים.

ביין יש חכמה. בבירה – חופש. במים יש חיידקים. אולי אנחנו צריכים לשתות יותר מים.

 

ואף על פי כן…

בספרי "המדריך לעתיד" כתבתי הרבה על הפוטנציאל הגדול הטמון בשימוש בתרופות 'ביולוגיות' או ננו-טכנולוגיות: חיידקים, נגיפים ואורגניזמים אחרים שמהונדסים גנטית כך שיבצעו פעולות מסוימות בתוך הגוף, כגון הרג תאים סרטניים. זו הסיבה שעיניי נדלקו ברגע שקראתי על הטיפול בחיידקים שמחסלים גידולים. אף על פי כן, אי אפשר לדבר על המחקר הנוכחי בלי להתייחס גם לצדדים הבעייתיים שלו, ואלו עדיין רבים. הניסוי הנוכחי נערך ללא ביקורת וללא קבוצות מטופלים (עכברים, כלבים או בני אדם) שלא קיבלו את הטיפול. מכיוון שכך, קשה לדעת עד כמה התוצאות משמעותיות.

מעבר לכך, מקריאת התוצאות ברור שהמטופלים סובלים מתופעות לוואי קשות. בשלושה מהכלבים נעצר הניסוי עקב התפתחות דלקת קשה באזור הגידול שחייבה את הווטרינרים לסלק את הגידול כולו. במוחותיהם של העכברים נוצרה מוגלה (עקב הפירוק המהיר של הגידולים הסרטניים, ופעולת מערכת החיסון) שהיה צורך לנקז, וכך גם בכתפה של המטופלת האנושית. וזאת בלי לציין אפילו את הכאב הקשה שסבלה המשתתפת בניסוי במהלכו.

אחרון חביב, העובדה הכאובה היא שאנו אפילו לא מבינים עדיין כיצד בדיוק פועלים החיידקים, ומהי הדרך בה הם מחסלים את הגידול. האם מדובר ברעלנים שהחיידקים עצמם מפרישים? או שאולי מדובר דווקא בפעילות המוגברת של מערכת החיסון כנגד האזור בגוף בו מסתתרים החיידקים? פשוט איננו יודעים.

כל הנתונים הללו מעידים על כך שעוד רב הנסתר על הגלוי בדרך טיפול זו, ואפילו החוקרים המעורבים אינם מכחישים זאת. הם מבינים בעצמם שעוד ארוכה הדרך לטיפול יעיל ומוסדר בגידולים סרטניים באמצעות הדבקה בחיידקים ומציינים זאת במאמר. יחד עם זאת, מדובר בשיטה נוספת שיכולה לתגבר את שיטות הטיפול הקיימות ולתפקד לצדן, ועל כך אפשר רק לברך, ולקוות שכבר בעתיד הקרוב נוכל להנדס חיידקים ונגיפים ברמה מתקדמת יותר, שתיתן בידינו את הנשקים להם אנו זקוקים בטיפול בסרטן ובמחלות אחרות התוקפות את האנושות.

ויליאם קולי חיכה לנשקים הללו כבר קרוב למאה ועשרים שנים.

אני יכול לחכות עוד קצת.

 

הפניות

HC, N', & JR., M'. (1990). Coley toxins–the first century. Advancers in Experimental Medicine and Biology, 483 – 500.

McCarthy, E' F'. (2006). The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. The Iowa Orthopaedic Journal, 154 – 158.

Thamm DH, K' I'. (2005). Systemic administration of an attenuated, tumor-targeting Salmonella typhimurium to dogs with spontaneous neoplasia: phase I evaluation. Clinical Cancer Research, 4827 – 4834.

Toso, J' F', Rosenberg, S' A', & al, e'. (2002). Phase I Study of the Intravenous Administration of Attenuated Salmonella typhimurium to Patients With Metastatic Melanoma. American Society of Clinical Oncology, 142 – 152.

על האיש שהחלים מאיידס – וכל האנשים שעוד יחלימו

על האיש שהחלים מאיידס – וכל האנשים שעוד יחלימו

כאשר טימותי ריי בראון אובחן כנשא HIV (הנגיף הגורם לאיידס) בשנת 1995, הוא בוודאי חש כי גורלו לא שפר עליו. ואכן, אילו היה בראון אחד מהחולים הראשונים שנשאו במערב את הנגיף, הוא היה נפטר בוודאי תוך שנים ספורות. אך בעשרים השנים האחרונות פותחו קוקטיילים שונים של תרופות שמעכבים את התפרצות הנגיף בגוף, ובראון עשה בהם שימוש מלא. הם היו יקרים וגרמו לתופעות לוואי לא נעימות, אבל הם דאגו שבראון ימשיך לחיות. הנגיף אמנם נשאר בגופו והיה יכול לעבור גם לאחרים דרך יחסי מין, אך זה המחיר שבראון היה צריך לשלם כדי לשרוד.

אלו בוודאי לא היו חיים קלים עבור בראון, אך הם היו חיים. ואז, בשנת 2006, גילה בראון כי גורלו התאכזר אליו בשנית. הוא החל לחוש חלש עד כדי כך שלא יכול היה לרכוב על אופניו. בדיקה מהירה הראתה כי הוא לקה בצורה קטלנית במיוחד של לוקמיה – סרטן הדם.

זו הייתה הנקודה הנמוכה ביותר בחייו של בראון. משם, אפשר היה רק לעלות. ובאופן מפתיע זה בדיוק מה שקרה, עד שהחלים לגמרי מסרטן הדם ומנגיף ה- HIV באותה המכה.

 

טימותי ריי בראון, נשא נגיף ה- HIV שהחלים. מקור לתמונה: Peter Rigaud.

טימותי ריי בראון, נשא נגיף ה- HIV שהחלים. מקור לתמונה: Peter Rigaud.

 

רופאיו של בראון החליטו כי עליו לעבור השתלת מח עצם כדי להתמודד עם הסרטן. מה הקשר בין סרטן לבין מח העצם, אותו אזור הנמצא עמוק בתוך רקמת העצם? התשובה היא שסרטן הדם מתאר מצב בו תאים במח העצם המקורי של החולה מתחילים להתחלק במהירות וללא-שליטה. כדי לרפא את הסרטן, יש צורך להיפטר מכל התאים שיצאו משליטה. את זאת ניתן לעשות בקלות יחסית באמצעות הקרנות ממוקדות וטיפולים אחרים, אך החולה נותר ללא מח עצם – הרקמה המייצרת את תאי הדם הלבנים והאדומים הקריטיים לגוף.

זו הסיבה שבראון היה זקוק להשתלת מח עצם חדש, מיד לאחר שחוסלו כל תאי מח העצם שבגופו.

בנקודה זו קיבל סיפורו של בראון תפנית לטובה. הרופא הגרמני שטיפל בו – ד"ר גרו האטר – ידע כי נגיף ה- HIV תוקף את תאי הדם הלבנים הנוצרים במח העצם. הוא ידע גם כי לחלק קטן מאד מאוכלוסיית אירופה – בערך אחוז אחד – קיימת מוטציה המקנה להם חסינות מפני נגיף ה- HIV. אותה מוטציה מעוותת את 'ידית הכניסה לתא' (קולטן ששמו CCR5) שהנגיף נעזר בה כדי לחדור לתא. מה יקרה, תהה האטר, אם בגופו של בראון יושתלו תאי מח עצם הניחנים בחסינות לנגיף?

האטר העז לקוות כי תאי מח העצם החדשים ייקלטו היטב בגופו של בראון, וייצרו תאי דם לבנים שיהיו עמידים בפני הנגיף. על הדרך, הוא גם התכוון לרפא את בראון מהסרטן. אך כדי לעשות כל זאת, היה עליו למצוא תורם מח עצם שיהיה דומה מספיק מבחינה חיסונית לבראון, ובנוסף יישא גם את המוטציה הספציפית הנדרשת.

למזלו של בראון, בגרמניה רשומים יותר מ- 2.5 מיליון בני-אדם במאגר התורמים, ותוך זמן קצר אותרו 267 תורמים שעשויים להתאים לבראון, ואחד מהם נשא את המוטציה הנדרשת. בשנת 2007 הושתל מח העצם החסין בגופו של בראון. ההשתלה לא עברה היטב, ושנה לאחר מכן חזרו הרופאים על הפרוצדורה, הפעם בהצלחה מלאה. הסרטן נעלם מגופו של בראון, ובדיקות הראו כי מספר נגיפי ה- HIV התמעט בהדרגה, בזמן שתאי הדם הלבנים גדלו במספר וחזרו למלא את תפקידם ולהגן על הגוף מפולשים זרים. בראון הפסיק לקחת את הקוקטייל, ובשנת 2009 התפרסמו תוצאות המחקר באחד מכתבי העת הרפואיים הנחשבים ביותר – New England Journal of Medicine – ורוב הרופאים המומחים מסכימים כיום כי בראון נרפא לגמרי מן הנגיף. הם גם מסכימים שלשם כך היה צורך בהליך רפואי מורכב, מסוכן ויקר, מהסוג שקשה להאמין שניתן ליישמו על 23 מיליון הנשאים העניים באפריקה, או אפילו על הנשאים האמידים במערב.

אבל יש תקווה לעתיד.

 

נגיף ה- HIV, בתוספת צבעים מאיימים המדגישים את הסכנה. מקור: Davehwng בפליקר.

נגיף ה- HIV, בתוספת צבעים מאיימים המדגישים את הסכנה. מקור: Davehwng בפליקר.

 

להנדס מחדש את האדם

תחום ההנדסה הגנטית מוכר לנו כבר ארבעים שנים, מאז גילויים של האנזימים – המכונות הביולוגיות שבתוך התאים – הראשונים שהיו מסוגלים לחתוך את הקוד הגנטי של התאים ולהחדיר לתוכו מקטעים חדשים. הקוד הגנטי מכיל את הוראות ההפעלה של כל תא, ומוטציות שנופלות בו קובעות כיצד יפעל התא וגם מהן המולקולות שיציג על פניו. מוטציה מהסוג הנכון יכולה, כפי שכבר ראינו, להעלים את ידיות האחיזה הנחוצות לנגיף ה- HIV כדי לחדור לתא. רוב הנשאים למוטציה זו רכשו אותה באופן טבעי – כלומר, מהוריהם. אך האם אנו מסוגלים לתכנת מחדש תאים – להנדס את הקוד הגנטי שלהם – כדי להחדיר לתוכם את המוטציה הנחוצה ולהגן עליהם מפני נגיף ה- HIV?

התשובה, כפי שהוכיח יואט קאן בחודש האחרון, חיובית.

קאן, העומד בראש קבוצת חוקרים באוניברסיטת קליפורניה סאן פרנסיסקו, הסתמך במחקרו על שתי פריצות דרך מהעשור האחרון: יצירה קלה ונוחה של תאי גזע, ותכנות פשוט ויעיל של הקוד הגנטי.

קאן השתמש בתאים אנושיים והפך אותם במעבדה ל- 'תאי גזע מושרים' – כלומר, לתאים המסוגלים ליצור מחדש את כל רקמות הגוף השונות. רבים צופים שלתאים אלו יש חשיבות עצומה ברפואת העתיד, מאחר שניתן ליצור אותם מתאים שנלקחו מגופו של המטופל – וכך לוודא שהמטופל לא יפתח כנגדם תגובה חיסונית כאשר יושתלו מחדש.

לתוך תאי הגזע המושרים של קאן הוחדרה המוטציה בגנים המקודדים ל- CCR5, אותה ידית אחיזה של הנגיף. החדרת מוטציה ספציפית לתוך הקוד הגנטי של התא אינה מטלה קלה, ועד לפני עשרים שנים היא הייתה מייגעת, יקרה ורצופת סכנות עבור החולה. בחלק מהמקרים נגרם נזק לקוד הגנטי גם במקומות אחרים מהרצוי, והמטופלים פיתחו סרטן כתוצאה מהטיפול עצמו. אלא שקאן השתמש בשיטה החדישה ביותר במעבדה להנדסה גנטית, שכבר היום ברור כי תחולל מהפכה בתחום: שיטת 'קריספר-קאס' (CRISPR-Cas).

 

לתכנת מחדש את הקוד הגנטי

בתחום ההנדסה הגנטית, המצאה רודפת המצאה ושימוש רודף פיתוח. בסוף שנת 2013, הודיעו שתי קבוצות כי הצליחו לשנות את פעולתם של כמעט כל אחד ואחד מ- 20,000 הגנים שנמצאים בקוד הגנטי האנושי. כדי שתבינו את גודל ההישג, מחקר דומה שהתחיל ב- 2007 הושלם בהצלחה רק ב- 2013 – ועלה למשלם המיסים מאה מיליון דולרים. ההבדל? החוקרים מלפני שש שנים עשו שימוש בכלי ההנדסה הגנטית המשוכללים ביותר שהיו קיימים בשנת 2007. מאז, בתחילת 2013, פותחה שיטת קריספר-קאס, ותוך פחות משנה שינתה את פני ההנדסה הגנטית.

השיטה מסתמכת על העובדה (המדהימה בפני עצמה) שלחיידקים רבים יש מערכת חיסון פעילה, שהם נעזרים בה כדי להילחם בנגיפים. הנגיפים מנסים לשעבד את החיידקים לצרכיהם, ולשם כך מחדירים רצפים קצרים של קוד גנטי נגיפי, שאמורים לגרום לחיידקים לבצע כרצונם. אלא שהחיידקים אינם קוטלי קנים. באמצעות חלבונים המכונים קאס (Cas), מסוגלים החיידקים לפרק את הקוד הגנטי הנגיפי שחודר אליהם. אך קאס הוא אנזים 'טיפש', נטול יכולת בחירה משל עצמו. כדי שקאס יזהה את הקוד הגנטי הנגיפי, החיידק צריך להזין לאנזים את הוראות הזיהוי, בצורה של רצף רנ"א הדומה לזה של הנגיף. וכאשר הנגיף מושמד, החיידק מלקט את הרצפים הגנטיים שהשאיר מאחוריו ושאינם מזיקים עוד, כדי שיוכל להזין אותם לקאס בפעם הבאה שנגיף דומה תוקף אותו. רצפים אלו מכונים בשם קריספר (Clustered Regularly Interspaces Short Palindromic Repeats).

 

מבנהו של אנזים קאס-9, כשהוא מקבל הוראות מהחיידק בצורת גדיל רנ"א קצר, ומתחבר לדנ"א כדי לחתוך אותו. מקור: נישימסו, נורקו ועמיתיהם, מאמר שהתפרסם ב- Cell.

מבנהו של אנזים קאס-9, כשהוא מקבל הוראות מהחיידק בצורת גדיל רנ"א קצר, ומתחבר לדנ"א כדי לחתוך אותו. מקור: נישימסו, נורקו ועמיתיהם, מאמר שהתפרסם ב- Cell.

 

ואיך כל זה קשור להנדסה גנטית בבני-אדם? כדי לבצע שינויים בגנים בתאים, אנחנו צריכים לחתוך את הקוד הגנטי באופן מדויק ביותר. דיוק שכזה היה כמעט בלתי-אפשרי בעבר, אך מערכת קריספר-קאס מגיעה אליו בקלות. המדענים צריכים רק להחליט באיזו נקודה בקוד הגנטי הם רוצים לפגוע, לייצר את רצף קריספר המתאים (אותו ניתן לסנתז בעלות של דולרים בודדים במעבדה) כדי להנחות את קאס לשם, ולצפות בהנאה ובסיפוק כאשר התאים בצלחת הפטרי עוברים תוך שעות ספורות שינוי שדרש בעבר שנים של עבודה.

"בעבר היה מאד קשה למדענים ליצור את השבר באזור ממוקד בדנ"א." מסביר דר' איל הנדל, המבצע כיום מחקר פעיל בשיטת קריספר-קאס. "הטכנולוגיות הקודמות פעלו בצורה יעילה מספיק, אבל היה מאד קשה ליישם אותן במעבדות. רק למעבדות מאד ייחודיות ומוקדשות לעניין הייתה את היכולת להשתמש בטכנולוגיות הקודמות. הקריספר, לעומת זאת, מסתמך על כלים מאד בסיסיים של ביולוגיה מולקולרית שנמצאים בכל מעבדה. מעבדה סטנדרטית יכולה להשתמש בקלות בכלי הזה, והתוצאה מאד מרשימה."

קאן עצמו השתמש בשיטת קריספר-קאס כדי לחסן את תאי הגזע שלו מפני HIV. הוא תיכנת מחדש את תאי הגזע, לחסן אותם מפני נגיף ה- HIV. כאשר תאי הגזע התמיינו מחדש ויצרו תאי דם לבנים, הוא הראה כי גם תאי הדם הלבנים חסינים מפני הדבקה בנגיף בצלחת הפטרי. הוא אמנם לא השתיל את התאים בגופו של נשא HIV, אך אין סיבה שהתוצאות לא יתורגמו לניסויים קליניים בבני-אדם כבר בשנה-שנתיים הקרובות.

 

הזווית הישראלית

בישראל קשה עדיין למצוא מומחים לקריספר-קאס, אולי שלא במפתיע מאחר שהשיטה זכתה לשכלולים פורצי-הדרך שלה רק לפני שנה. עם זאת, הדור הבא של החוקרים כבר משתלם בשיטה במעבדות מחקר מסביב לעולם.

איל הנדל עשה דוקטורט בביולוגיה במכון וייצמן, ועושה כרגע פוסט-דוקטורט בסטנפורד. הוא פיתח כלי חדש שהתפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי Cell Reports, שיהיה זמין לשימוש בכל מעבדה ויאפשר לחזות מראש מה תהיה מידת ההצלחה בקריספר-קאס בתאים שונים ועל גנים שונים.

"החוזק הגדול ביותר של הכלי הזה הוא שאנחנו יכולים לקחת חולים כגון חולי אנמיה חרמשית, ולבודד מהם תאי גזע של מערכת הדם." הוא אומר. "בעזרת הטכנולוגיה של הקריספר נתקן במבחנה את המוטציה שאחראית למחלה. אבל לפני שנחזיר את התאים האלה לגוף החולה, צריך לוודא שהתיקון היה מוצלח ושהצלחנו לתקן מספר גדול מספיק של תאים. בעזרת הטכנולוגיה הזו אנחנו יכולים לוודא את זה."

 

דר' איל הנדל מסטנפורד. מקור.

דר' איל הנדל מסטנפורד. מקור.

 

הכלי הממוחשב של הנדל אמור לזרז את הגעת הטכנולוגיות לניסויים קליניים בבני-אדם, ובתקווה ישפר גם את סיכויי ההצלחה שלהן לעבור את המבדקים.

"הרשויות בארה"ב מאד מחמירות ומקפידות, ודורשות ניסויים מאד מורכבים על מנת להוכיח שטיפולים חדשים בהנדסה גנטית לא יגרמו לסרטן." הוא מסביר. "יש דרישה לרצף את הדנ"א בצורה מאד מעמיקה כדי להראות שאין שינויים לא-רצויים בגנום. החוזק המרכזי של הכלי שלנו הוא בידיעה האם הצלחנו ליצור את השינוי הנכון במקום הנכון. במקביל אנחנו משתמשים בכלים חישוביים נוספיים המסוגלים גם לחזות עבורנו באלו מקומות אחרים היו יכולים להיווצר שינויים לא-רצויים בקוד הגנטי, כדי שנוכל לבדוק גם את המקומות הללו."

הפיתוח של הנדל ממחיש אמת גדולה במיוחד בנוגע למחקר מדעי כיום: חוקרים מייצרים כלים שישמשו אחרים במחקריהם. בדרך זו, המחקר כולו מואץ קדימה, והמדע והאנושות רק מרוויחים בתהליך. תהליך התפתחות מואצת זה מנבא טובות אודות התקדמות הרפואה ויכולתנו העתידית להבין ולהילחם טוב יותר במחלות מכל הסוגים. הנדל מבין היטב את הצורך בשיתופיות, ואת הדרך בה הוא יסייע לחברה כולה.

"החלטנו שלא להוציא פטנט על הטכנולוגיה." הוא אומר. "זה כלי דיאגנוסטי שיכול לשרת הרבה מאד מעבדות, וכרגע בעצם המטרה היא לשפר את הטכנולוגיות האלה כדי שיגיעו ליעילות הדרושה לצרכים של רפואה גנית וביו-טכנולוגיה. הכלי שלנו יעזור למעבדות האלו להתקדם לכיוון הזה, ולכן שחררנו אותו לרשות הכלל. אנחנו אפילו עובדים על כלי שיהיה פתוח לציבור הרחב ברשת, ומעבדות וחברות בתעשייה יוכלו להשתמש בו באופן חופשי ובלי ליצור עמנו קשר."

בהתאם לרוח השיתופיות שמפגין הנדל, הוא מתכוון לחזור לארץ בשנים הקרובות ולהקנות לחוקרים ישראליים במדעי החיים את הידע בשימוש בשיטת הקריספר-קאס. "אני מאמין שאיכות המדע בארץ משתווה לאיכות המדע במרכזים המובילים בארצות הברית ובאירופה, ויש לנו את היכולות להוביל ולפתח ולהגיע להישגים מקבילים לאלו של המדענים בחו"ל." הוא אומר, ומוסיף כי, "מבחינתי האישית, אני רוצה לגדל את המשפחה שלי ואת הילדים שלי בישראל."

 

סיכום

בשלב זה אפשר כבר לומר את המילים הנכספות: קיימת כבר תרופה ל- HIV ולמניעת איידס. היא נוסתה בשטח (על בן אדם אחד), אך בעלות טיפול עצומה ותוך שהיא מחייבת קיומו של מאגר תורמים גדול שחלקם ניחנים במוטציה הנחוצה. בקיצור, התרופה עדיין אינה פרקטית לאנושות בכללותה. אבל זה היה גם מצבו של הפניצילין כאשר פלמינג גילה אותו לראשונה. נדרשו עוד עשרים שנים עד שהאנטיביוטיקה הפכה להיות זמינה לכולם במחירים אפסיים.

אני מאמין – ואין כל סיבה לחשוב אחרת – כי זה יהיה גם גורלה של התרופה לנגיף ה- HIV ולמחלות רבות אחרות. בעידן זה, בו המצאה רודפת המצאה, בו מדענים מכל העולם יוצרים חידושים ופיתוחים מתוך כוונה מוצהרת לסייע לחוקרים אחרים, קשה מאד להאמין כי תימצא המחלה שתצליח לעמוד גם בפני הכלים שהולכים ומשתכללים מדי שנה. ולתמיכה נוספת מצטרף מחקר חדש שהתפרסם עוד בזמן שכתבתי את המאמר הנוכחי, ומראה שאפשר להשתמש בשיטת CRISPR-Cas כדי לגזום את הקוד הגנטי של נגיפי HIV ישירות מתוך התאים האנושיים שהודבקו, ולמנוע הדבקה מחודשת.

לא משוכנעים?

זכרו: התרופה ל- HIV אינה בגדר חלום או פנטזיה. העקרונות הבסיסיים מאחוריה כבר מובנים. היא כבר הומצאה, והיא כבר כאן.

עכשיו הגיע הזמן למצוא את הדרך להביא אותה לכולם.